Посмотреть инструкцию
Клинические исследования (системная склеродермия)
Результаты клинических исследований анти-В-клеточного препарата ИВЛИЗИ® (дивозилимаб) у пациентов с системной склеродермией
Цели исследований:
Изучить показатели безопасности, иммуногенности и эффективности дивозилимаба для лечения пациентов с системной склеродермией.
Критерии отбора:
- В исследование включали пациентов в возрасте ≥18 лет с ССД в соответствии с критериями American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism criteria (ACR/EULAR 2013)1 значение модифицированного кожного счета по Rodnan (mRSS) 10–20 баллов и форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) ≥40% от должной величины. Допускалось включение пациентов с mRSS 7–9 баллов при условии активной прогрессии заболевания: увеличение mRSS на 25% или на 5 баллов за 6 месяцев до скрининга
- В исследование не включали лиц с индуцированной склеродермией, объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) <50% и ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7; отсутствием антител (иммуноглобулины класса G) к вирусу Varicella-Zoster.
Дизайн исследования
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу дивозилимаба (ДИВ) или в группу плацебо (ПБО).
В группе ДИВ пациенты получали препарат в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 250 мг на неделях 0, 2 и далее в дозе 500 мг 1 раз в 6 месяцев (на неделях 24, 48, 72 и 96).
ПБО вводился на неделях 0, 2, 24 использовалось в те же сроки в объеме. На 48 неделе пациенты из группы ПБО переводились на ДИВ. Все пациенты получали премедикацию блокаторами гистаминовых рецепторов, метилпреднизолоном и парацетамолом.
Первичная конечная точка:
Изменение балла модифицированного кожного счета по Rodnan (mRSS) от исходного на 48 неделе.
Вторичная конечная точка:
Изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходных значений на 48 неделе
Дополнительные конечные точки:
- ФЖЕЛ (% от должного),
- ОФВ1,
- ОФВ1/ФЖЕЛ.
- Изменение качества жизни по FACIT-dyspnea, FACIT-F, HAQ-DI, CHAQ, EQ-5D-3L, SF-36.
Исходные характеристики пациентов
| Параметр | Дивозилимаб (N = 76) | Плацебо (N = 75) | Всего (N = 151) |
| Возраст, лет | 53,0 [43,5–63,30] | 53,0 [44,0–61,0] | 53,0 [44,0 – 62,0] |
| Возраст, n (%) | |||
| >= 18 и < 65 лет | 61 (80,3) | 65 (86,7) | 126 (83,4) |
| >= 65 и < 75 лет | 13 (17,1) | 10 (13,3) | 23 (15,2) |
| >= 75 лет | 2 (2,6) | 0 | 2 (1,3) |
| Мужской пол, n (%) | 10 (13,2) | 10 (13,3) | 20 (13,2) |
| Женский пол, n (%) | 66 (86,8) | 65 (86,7) | 131 (86,8) |
| Длительность заболевания на момент скрининга (месяцы) | 48,5 [22,3–91,5] | 41,9 [11,3–91,1] | 44,7 [16,5 – 91,1] |
| Лимитированная форма, n(%) | 15 (19,7) | 19 (25,3) | 34 (22,5) |
| Диффузная форма, n(%) | 61 (80,3) | 55 (73,3) | 116 (76,8) |
| mRSS | 14,0 [12,0–16,0] | 13,0 [12,0–16,0] | 14,0 [12,0 – 16,0] |
| Интерстициальное заболевание легких, n (%) | 70 (92,1) | 69 (92,0) | 139 (92,1) |
| Легочная артериальная гипертензия, n (%) | 9 (11,8) | 8 (10,7) | 17 (11,3) |
| Анти-Scl-70 +, n (%) | 22 (28,9) | 22 (29,3) | 44 (29,1) |
| Наличие антицентромерных АТ, n (%) | 19 (25,0) | 27 (36,0) | 46 (30,5) |
| Наличие АТ к РНК-полимеразе III (RP11), n (%) | 7 (9,2) | 5 (6,7) | 12 (7,9) |
| Наличие АТ к РНК-полимеразе III (RP155), n (%) | 5 (6,6) | 6 (8,0) | 11 (7,3) |
| ФЖЕЛ (л) | 2,9 [2,1–3,5] | 3,0 [2,5–3,7] | 2,9 [2,4 – 3,7] |
| ФЖЕЛ (% от должного) | 96,0 [75,5–109,2] | 96,0 [85,7–109,4] | 96,0 [80,6–109,4] |
Группы были сопоставимы по основным характеристикам, большинство пациентов были женского пола, медиана длительности заболевания составляла 3–4 года. Исходное значение m RSS составляло 14 и 13 в группах дивозилимаба и плацебо, соответственно. У 29% пациентов выявлялись антитела к топоизомеразе 1 (анти-Scl-70). Параметры функции внешнего дыхания соответствовали норме.
Предшествующая и сопутствующая терапия ССД
| Параметр | Дивозилимаб (N = 76) | Плацебо (N = 75) | Всего (N = 151) |
| Предшествующая терапия ССД | |||
| ГК системно, n, % | 21 (27,6) | 21 (28,0) | 42 (27,8) |
| Иммуносупрессанты, n, % | 14 (18,4) | 18 (24,0) | 32 (21,2) |
| • Метотрексат | 9 (11,8) | 11 (14,7) | 20 (13,2) |
| • Гидроксихлорохин | 1 (1,3) | 6 (8,0) | 7 (4,6) |
| • Микофенолата мофетил | 4 (5,3) | 2 (2,7) | 6 (4,0) |
| • Азатиоприн | 3 (3,9) | 1 (1,3) | 4 (2,6) |
| • Хлорохин | 0 | 1 (1,3) | 1 (0,7) |
| • Такролимус | 0 | 1 (1,3) | 1 (0,7) |
| • Пенициламин | 11 (14,5) | 13 (17,3) | 24 (15,9) |
| Циклофосфамид, n, % | 3 (3,9) | 3 (4,0) | 6 (4,0) |
| Ритуксимаб n, % | 2 (2,6) | 0 | 2 (1,3) |
| Нинтеданиб n, % | 1 (1,3) | 0 | 1 (0,7) |
| Сопутствующая терапия ССД | |||
| Иммуносупрессанты, n, % | 50 (65,8) | 52 (69,3) | 102 (67,5) |
| Метотрексат | 15 (19,7) | 21 (28,0) | 36 (23,8) |
| Гидроксихлорохин | 18 (23,7) | 15 (20,0) | 33 (21,9) |
| Микофенолата мофетил | 15 (19,7) | 11 (14,7) | 26 (17,2) |
| Азатиоприн | 1 (1,3) | 5 (6,7) | 6 (4,0) |
| Глюкокортикоиды системно, n, % | 47 (61,8) | 41 (54,7) | 88 (58,3) |
Подавляющее большинство пациентов до включения в исследование не получало ГИБП, только 2 (1,3%) пациента имели опыт лечения ритуксимабом (не менее 1,5 лет до включения в исследование).
Оценка модифицироваванного кожного счета по Rodnan на неделе 48. Первичная конечная точка исследования
Изменение mRSS на неделе 48 по сравнению с исходным
- На фоне терапии дивозилимабом зарегистрировано более выраженное снижение показателя кожного счета – уменьшение кожного фиброза по сравнению с плацебо
- Первичная конечная точка исследования достигнута, что свидетельствует об эффективности дивозилимаба при лечении системной склеродермии
Оценка модифицироваванного кожного счета по Rodnan на неделе 48 у пациентов с сопутствующей терапией микофенолатом мофетилом (ММФ) и у пациентов не получавших ММФ
Изменение mRSS на неделе 48 по сравнению с исходным
На фоне терапии дивозилимабом отмечалось снижение mRSS как у пациентов получавших сопутствующую терапию ММФ, так и у пациентов не получавших ММФ.
Большинство пациентов не получали сопутствующую терапию ММФ.
В подгруппе пациентов не получавших ММФ было продемонстрировано превосходство дивозилимаба над плацебо по параметру изменение балла mRSS.
В подгруппе пациентов с сопутствующей терапией микофенолатом статистически значимых различий между группами выявлено не было, что может быть обусловлено небольшим количеством пациентов в подгруппе.
Оценка влияния препарата на функцию легких –изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на неделе 48
Вторичная конечная точка:
Изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходных значений на 48 неделе
Изменение mRSS на неделе 48 по сравнению с исходным
Дивозилимаб положительно влиял на легочную функцию.
B обеих группах на неделе 48 было отмечено увеличение ФЖЕЛ относительно исходного значения.
При этом среднее увеличение ФЖЕЛ (л) было выше в группе дивозилимаба в сравнении с группой плацебо. Однако статистически значимых различий между группами выявлено не было.
Оценка динамики иммунологического маркера ССД – антитела к топоизомеразе I (анти-Scl-70)
Наличие анти Scl-70 в группе дивозилимаба
В группе дивозилимаба на неделях 24 и 48 наблюдалось снижение доли пациентов с высоким уровнем анти-Scl-70 антител и увеличением доли пациентов со средним уровнем антител, отражая влияние препарата на течение заболевания.
Наличие анти Scl-70 в группе плацебо
Для группы плацебо на неделях 24 и 48 было характерно увеличение доли пациентов с высоким уровнем и снижение доли пациентов с низким уровнем
Профиль безопасности в течение 48 недель исследования
Профиль безопасности в течение 48 недель исследования
- Тяжелые НР (3 и более ст. тяжести по CTCAE 5.0): карцинома шейки матки, повышение артериального давления (оба в группе плацебо).
- Серьезная НР: карцинома шейки матки (группа плацебо)
- Летальный исход: Инфаркт миокарда, кардиогенный шок. Группа дивозилимаба, нежелательное явление расценено как не связанное с терапией.
- Связывающие антитела к дивозилимабу были выявлены у 4 (5,3%) пациентов в группе дивозилимаба. Нейтрализующие антитела не выявлены.
В группе дивозилимаба по сравнению с группой плацебо чаще регистрировались лабораторные отклонения, связанные со снижением числа лимфоцитов, что характерно для препаратов данного класса. Ни в одной из групп развитие НР не привело к досрочному прекращению терапии в исследовании.
Резюме по результатам 48 недель исследования
Доказана эффективность дивозилимаба в отношении поражения кожи у пациентов с системной склеродермией
Дивозилимаб положительно влиял на легочную функцию
Снижение иммунологической активности ССД (снижение anti-Scl70) на фоне применения дивозилимаба свидетельствует о влиянии терапии на развитие и прогрессирование ССД
Дивозилимаб хорошо переносился пациентами, профиль безопасности соответствует данным для анти-В-клеточной терапии
Список использованных источников
1. Ананьева ЛП, и соавт. Научно-практическая ревматология.
2025;63(2):158–167. doi: 10.47360/1995-4484-2025-158-167
Ссылка на источник
Revmo.info
